【前言】超声波仪器在液体中震动会产生“空穴”，会缩短体系“成核”的时间，进而产生更多晶核，导致最后的产品颗粒度变小，粒度分布更窄。
Ultrasound causes cavitation .... Cavitation effectively induces nucleation ... Ultrasound induces nucleation leads to a shorter induction time . Sonocrystallization creates many more nuclei compared to seeding crystallization. Therefore, the final product consists of small crystals with narrow particle size distribution .——————————熬夜写文章的分割线————————————
今天我们要分享的是 Bártová老师的《Controlled nucleation of crystallization process as an efficient tool to tune the properties of corticosteroid API》，介绍氟替卡松丙酸酯的结晶优化。
氟替卡松丙酸酯是一种用于治疗哮喘和鼻炎等呼吸系统的药物，其结构式如下：
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研究过程：
滴加方式的考察（不加晶种）
将产品溶于丙酮，配置成57g/L的溶液，以水为反溶剂，考察 正滴（水滴加到产品溶液中） 及 反滴（产品溶液滴加到水中）、滴加速度、滴加温度三个条件，对产品粒径、残留溶剂的影响。
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从上图可以看出：① 滴加方式相同时，滴加时间越长，颗粒度越大（过饱和度慢慢增加，避免爆发成核）；
② 滴加方式相同时，滴加温度越高，颗粒度越大；
③ 反滴 较 正滴时，颗粒度要小（产品溶液加入到水中，瞬间饱和析出晶体）。
2. 加入晶种的硬性
正滴的条件下，加入不同量的粉碎后的晶种（D90=3μm），观察对晶体粒径、残留溶剂的影响，如下图所示：
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从上图可以看出，晶种加入量越多，产品颗粒度越小。这主要因为晶核增加了，体系中的过饱和度不足以支撑如此多的晶核生长，进而导致产品粒径下降。
3. 超声的影响
5℃正滴的条件下，采用一边滴加一边超声的方式，观察对产品粒径、残留溶剂的影响，结果如下：
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从上图可以看出，正滴超声不加晶种的情况下，产品的粒径也可以降低（D90从原来的100+μm下降到不足30μm），残留溶剂也下降（从原来的6000+ppm下降到最低的914ppm）。
主要原因是：超声诱导了产品的成核，使成核更加容易（晶核多了，粒径自然会小）。同时，超声让晶体外观更加光滑，减少了溶剂“镶嵌”在其中的可能，如下图所示：
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【小弟点评】本篇论文阐述的事情并不难理解，“反滴”的过饱和度大，粒径肯定会比“正滴”小；晶种加入得越多，导致晶核增加，肯定也会导致粒径变小。
本文的亮点在于，比较详细的介绍了超声波诱导成核的机理。也许有的同学觉得，自己现有的车间（特别是洁净区）很难专门为结晶安装一台超声波设备。但在《没有“超声波”装置？龚老师让你“鼓泡”试试......》一文中就提到，可以通过往体系中鼓泡的方式，模拟超声波产生的“空穴”，来诱导产品成核。
希望本文对大家有所帮助。
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